Un’avventura scientifica che ha come ingredienti la minaccia incombente di una malattia fatale, la decisione di reinventarsi entrambi biologi e l’obiettivo di silenziare i prioni
La sperimentazione clinica con oligonucleotidi antisenso nata dal loro impegno è considerata uno dei trial più interessanti del 2025. Ma questa coppia di sposi sta perseguendo anche altre strade per bloccare l’insorgere delle malattie da prioni. Nell’estate del 2024 hanno pubblicato su Science uno studio eseguito sui topi con l’editing epigenetico (ne abbiamo parlato qui). Mentre nel gennaio del 2025 i loro esperimenti con il base editing sono usciti su Nature Medicine. Eppure, prima di scoprire di avere una mutazione che nel giro di due o tre decenni l’avrebbe condannata a morire di insonnia familiare fatale (FFI), Sonia Vallabh era una giurista neolaureata e suo marito Eric Minikel si occupava di pianificazione urbana.
Non è certo il primo caso in cui qualche malato raro, o un suo familiare, decidono di prendere in mano il proprio destino, diventando esperti di una patologia senza cura. Si pensi a Sammy Basso che ha contribuito alla ricerca preclinica sulla correzione della progeria tramite l’editing, ad esempio, oppure a Terry Horgan il cui fratello ha provato a confezionargli una terapia CRISPR su misura per la distrofia di Duchenne, senza riuscire a salvarlo. Il fenomeno ha già attirato l’attenzione di Nature Biotechnology, che ha dedicato un approfondimento al contributo dei pazienti-scienziati. La storia di Sonia ed Eric però è eccezionale, perché entrambi hanno lasciato da un giorno all’altro il proprio lavoro in tutt’altro campo per tornare all’università fino a ottenere un PhD e aprire un laboratorio ad hoc presso uno dei luoghi simbolo della rivoluzione CRISPR (il Broad Institute di Boston). Così facendo moglie e marito hanno traghettato la ricerca sui prioni nell’era delle nuove tecniche genomiche. Non è stato facile, come hanno raccontato a molte testate americane, da Wired al New York Times, dall’Atlantic al New Yorker. E va detto che, oltre a determinazione e talento, hanno avuto anche la fortuna di incontrare i mentori giusti, tra cui il grande genetista Eric Lander. Comunque sia, le tappe del loro percorso lasciano sbalorditi.
Non sapevano neppure la differenza tra una mutazione dominante e una recessiva, quando la madre di Sonia a 51 anni di età ha manifestato i primi sintomi di una misteriosa demenza, che nel giro di pochi mesi l’ha privata di ogni facoltà. Ben presto l’autopsia ha rivelato che si trattava di insonnia familiare fatale, una neurodegenerazione causata dal ripiegamento anomalo di una proteina detta PrP. La forma mutante è capace di fare da stampo deformando le proteine normali dello stesso tipo, aggregandosi e propagando l’effetto a cascata, col risultato di uccidere le cellule del cervello fino a riempirlo di buchi come una spugna. Non è un caso che il nome scientifico della cosiddetta “mucca pazza” sia encefalopatia spongiforme bovina. Le due patologie fanno parte della stessa famiglia, insieme a morbo di Creutzfeldt-Jakob, sindrome di Gerstmann-Sträussler-Scheinker, kuru e altro ancora. Le malattie da prioni possono essere trasmesse per via infettiva (anche alimentare), ma si tratta di meno dell’1% dei casi. Molto più spesso sono sporadiche, frutto di un evento casuale. Il 15% delle volte, invece, sono causate da mutazioni del gene corrispondente (PRNP) e hanno una trasmissione ereditaria.
Quando la madre è morta Sonia ha saputo di avere il 50% delle probabilità a proprio favore, come nel lancio di una moneta, e ha deciso di fare il test genetico per conoscere il proprio destino. Aveva 27 anni ed era fresca di laurea in legge ad Harvard, quando è arrivato il risultato: positivo. Da allora lei ed Eric hanno iniziato una seconda vita, con una precisa missione: scoprire come disinnescare la bomba che ticchetta nel cervello di Sonia. Non si trattava di rallentare la progressione della malattia che era ancora silente, ma di giocare di anticipo, anche perché il decorso - dai primi sintomi al decesso - è molto veloce.
La loro avventura umana e scientifica l’hanno raccontata in un articolo firmato insieme su Scientific American nel 2020. Poiché la malattia è causata da un’unica proteina che non sembra svolgere un ruolo vitale, in teoria non c’è che l’imbarazzo della scelta per quanto riguarda le tecniche genomiche da usare. Si può evitare che la proteina sia prodotta bloccando l’RNA messaggero che porta le istruzioni per produrla. Per riuscirci si usa un oligonucleotide antisenso, ovvero un breve segmento di DNA chimicamente modificato, progettato su misura per il suo bersaglio (strategia che la coppia persegue con l’aiuto dell’azienda Ionis Pharmaceuticals, e che è già allo stadio della sperimentazione clinica). Oppure si può correggere la lettera mutata sul DNA ricorrendo al base editing (approccio che hanno sperimentato nel topo con l’aiuto dell’inventore della tecnica, David Liu del Broad Institute). Oppure è possibile spegnere il gene senza modificarne la sequenza, usando l’editing epigenetico per modificare i marcatori esterni che rendono il DNA più o meno accessibile al macchinario di trascrizione (la variante messa alla prova con successo nel modello animale si chiama CHARM e loro percorrono questa via in collaborazione con Jonathan Weissman del Whitehead Institute).
Per convincere l’ente competente statunitense ad approvare il primo studio clinico, quella con gli olinucleotidi antisenso, hanno dovuto sviluppare un test capace di verificare se il trattamento ha l’effetto atteso, anche se viene somministrato a persone in cui la malattia è ancora silente (si misura la concentrazione di PrP nel fluido spinale, senza aspettare che le proteine assumano la forma patologica) e hanno dovuto creare un registro di portatori della mutazione, per reclutarli prima che la malattia si manifestasse. Se funzionasse, Sonia potrebbe salvarsi e con lei molti altri (e forse anche chi studia altre malattie neurodegenerative caratterizzate dalla propagazione di proteine anomale, come l’Alzheimer, avrà qualcosa da imparare). Se il risultato non sarà quello sperato, invece, si passerà alla prossima strategia e si cercheranno idee nuove.
Intanto nella famiglia Vallabh-Minikel la catena della trasmissione ereditaria è stata interrotta: Sonia e Eric hanno avuto due figli ricorrendo alla fecondazione assistita e alla selezione preimpianto degli embrioni privi della mutazione fatale. Sono nati così Daruka e Kavari, che oggi hanno rispettivamente 7 e 5 anni.