Annunciata a fine luglio la somministrazione di EDIT-301, terapia sperimentale basata sulla nota tecnica di editing genomico, all’interno di una sperimentazione clinica per la malattia del sangue
Per la prima volta l’enzima AsCas12a, una nucleasi altamente specifica ed efficiente, è stata utilizzato per modificare le cellule staminali ematopoietiche di un paziente con lo scopo di aumentare la sua produzione di emoglobina fetale (HbF). EDIT-301, infatti, agisce riattivando la forma fetale di emoglobina, compensando così la mancanza di emoglobina adulta funzionale nei soggetti affetti da anemia falciforme. Editas Medicine, sviluppatrice della tecnica e tra le principali aziende che stanno investendo per portare CRISPR in clinica, ha infatti annunciato il successo della prima somministrazione della terapia sperimentale all’interno del trial clinico di Fase I/II RUBY. Una sperimentazione che si aggiunge a diverse altre che puntano ad usare l’editing genomico per trattare con successo l’anemia falciforme, ne facciamo una breve panoramica in questo articolo.
Anni di ricerche sui meccanismi molecolari alla base delle emoglobinopatie hanno rivelato che il gene BCL11A è un regolatore negativo dell’espressione dell’HbF e che, agendo su esso per silenziarlo, è possibile riattivare l’espressione di emoglobina fetale e compensare la mancanza di emoglobina adulta. Questo meccanismo, inizialmente identificato in modelli murini, ha attirato ricercatori - e investimenti - sia sul fronte dell’anemia falciforme che della beta-talassemia.
EDIT-301 è una terapia sperimentale basata sulla correzione genetica delle cellule staminali ematopoietiche del paziente con il sistema di editing Crispr-Cas12 - nello specifico viene utilizzata la nucleasi AsCas12 – per riattivare la produzione di emoglobina fetale (HbF), espressa durante lo sviluppo fetale ma rapidamente soppressa dalla nascita. Una singola infusione endovenosa permette poi il trapianto autologo delle cellule progenitrici modificate, che hanno la capacità di indurre la produzione di emoglobina fetale con un beneficio terapeutico per i pazienti.
RUBY è uno studio multicentrico di Fase I/II - condotto negli Stati Uniti e in Canada, in aperto - che valuta la sicurezza e l'efficacia della somministrazione di EDIT-301 dopo un trattamento di condizionamento mieloablativo in persone con anemia falciforme grave. La sperimentazione prevede di arruolare 40 pazienti adulti – sia maschi che femmine - di età compresa tra i 18 e i 50 anni e la conclusione è prevista per il 2025. Come descritto nel comunicato stampa di Editas Medicine, il trial clinico valuterà parametri relativi alla salute dei globuli rossi, tra cui i livelli di HbF, i livelli di emoglobina, il numero di trasfusioni di sangue necessarie per gestire la malattia e il numero di visite ospedaliere annuali, il tutto entro 2 anni dal trattamento. L’arruolamento dei pazienti è iniziato in 12 centri clinici negli Stati Uniti e in 2 centri in Canada e l'azienda prevede di annunciare i dati clinici più importanti entro la fine dell'anno. Editas ha ottenuto l'autorizzazione della Food and Drug Administration (FDA) ad avviare lo studio RUBY nel gennaio di quest'anno, ma ha dovuto prima risolvere uno stop clinico parziale, ora revocato come spiegato nel comunicato stampa.
EDIT-301 è anche oggetto di uno studio clinico volto a valutarne la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia preliminare su pazienti affetti da beta-talassemia trasfusione-dipendente (TDT). I preparativi per l'avvio dello studio clinico di Fase I/II EDITHAL sono in corso e l'azienda è pronta a trattare il primo paziente affetto da TDT entro il 2022.
Ma EDIT-301 è solo uno dei 7 candidati terapeutici basati sull’editing genomico in fase di studio per il trattamento dell’anemia falciforme tramite il ripristino dell’HbF, anche se la maggior parte sono ancora in fase iniziale di sviluppo. Cinque di questi candidati mirano a ripristinare l'espressione dell'emoglobina fetale attraverso l'editing genomico di cellule derivate dal paziente, mentre gli altri due mirano ad affrontare la radice della malattia riparando direttamente la mutazione sottostante. Un articolo pubblicato su Crispr Medicine News a fine luglio fa una breve panoramica della situazione attuale.
Tra gli approcci in fase più avanzata di sperimentazione c’è exa-cel (anche nota come CTX001, di cui abbiamo parlato qui), sviluppato da Vertex Pharmaceuticals e CRISPR Therapeutics per l’anemia falciforme grave e la beta talassemia trasfusione dipendente. Anche in questo caso Crispr-Cas9 viene utilizzato per agire su BCL11A nelle cellule staminali ematopoietiche del paziente; le cellule ingegnerizzate vengono poi reinfuse nel paziente stesso, dove esprimono HbF per ripristinare i livelli sani di globuli rossi. I dati più recenti sono stati presentati al Congresso EHA 2022 e sono promettenti. Un altro candidato è BIVV003 - anche in questo caso una terapia ex vivo a base di cellule staminali ematopoietiche - progettato per esprimere HbF attraverso l’interruzione dell’attività del gene BCL11A. Il sistema di editing non si basa però su CRISPR ma sulla tecnologia delle nucleasi a dita di zinco della Sangamo Therapeutics. Inizialmente di proprietà di Sanofi, da gennaio 2022 è passata a Sangamo, che sta portando a termine lo studio di Fase I/II.
Anche Novartis ha avviato, nel 2020, uno studio clinico di Fase I/II – con conclusione prevista nel 2023 – con le due terapie OTQ923 e HIX763, entrambe progettate per ridurre l’attività di BCL11A e aumentare la produzione di HbF. Entrambi gli approcci prevedono di modificare cellule staminali ematopoietiche con Crispr-Cas9 e la sperimentazione coinvolgerà sia adulti che bambini. Un’altra terapia sperimentale, in fase di sviluppo presso l’Università della California, è CRISPR_SCD001: lo studio clinico di Fase I/II per l’anemia falciforme grave prevede di arruolare 9 pazienti di età compresa tra i 12 e i 35 anni e sarà concluso entro il 2026. La terapia è basata sulla produzione di globuli rossi modificati con CRISPR usata per correggere direttamente la mutazione nel gene della beta-globina nelle cellule progenitrici. Analogamente, l’azienda Graphite Bio sta sviluppando GPH101, un’altra terapia sperimentale progettata per correggere la mutazione del gene della beta-globina grazie a CRISPR, per cui è in avvio un trial clinico di Fase I/II.
La lista si conclude (per ora) con BEAM-101, sviluppato da Beam Therapeutics. Si tratta di una terapia sperimentale basata sulla correzione delle cellule staminali ematopoietiche del paziente tramite il base editing: le cellule sono ingegnerizzate ex vivo con un editor di basi che modifica le A in G nei promotori dei geni che regolano l’espressione della HbF.
Sono milioni le persone affette da emoglobinopatie in tutto il mondo e, fortunatamente, negli ultimi anni sono state aperte le porte a diversi approcci all’avanguardia, tra cui l’editing genomico, che mirano a trovare una soluzione definitiva alla malattia. Ora non ci resta che aspettare i risultati di queste sperimentazioni.
