I pazienti continuano a ricevere le cure salvavita programmate. Alcuni rallentamenti riguardano invece gli studi clinici per altre terapie avanzate. Ne abbiamo parlato con Franco Locatelli.
Le terapie avanzate sembrano resistere all’impatto che lo tsunami COVID-19 sta provocando in tutto il mondo. Almeno per il momento. Il blocco dei voli tra i diversi Paesi, infatti, ha messo a serio rischio il trasporto di materiale cellulare necessario sia per i trapianti di cellule staminali, che spesso provengono da donatori residenti in Paesi esteri, sia per le terapie cellulari CAR-T, che nella stragrande maggioranza dei casi vengono ingegnerizzate negli Stati Uniti. Per ora però le soluzioni intraprese sembrano garantire le cure salvavita, come conferma anche Franco Locatelli - Direttore del Dipartimento di Onco-Ematologia e Terapia Cellulare e Genica, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma e Presidente del Consiglio Superiore di Sanità. Mentre a risentirne un po’ di più sono i trial clinici.
Rispettare i tempi
La situazione ha iniziato a essere preoccupante quando l’11 marzo, nel pieno della crisi italiana da COVID-19, Donald Trump ha deciso di interrompere i voli tra Usa ed Europa. Mettendo a serio rischio le spedizioni delle terapie CAR-T commerciali, come Kymriah di Novartis e Yescarta sviluppata da Kite Pharma (acquisita da Gilead due anni fa), la cui consegna è strettamente legata al tempo. Le cellule T, infatti, vengono prelevate dai pazienti nei centri italiani selezionati per la somministrazione delle terapie CAR-T, e poi spedite nelle officine specializzate, che nella maggior parte dei casi si trovano negli Stati Uniti. Qui vengono potenziate e “trasformate” in cellule CAR-T in uno slot temporale definito e prenotato molto tempo prima. Soprattutto perché le officine specializzate non sono tante e la richiesta è alta. I tempi per la somministrazione delle cellule CAR-T variano poi anche in base alle condizioni del paziente, che non solo deve essere preparato con un trattamento particolare, ma deve anche stare bene. La reinfusione della terapia quindi – che avviene nel centro dove è avvenuto il prelievo – dipende da un incastro di tempi tra la disponibilità delle officine e le condizioni del paziente. Il tutto nel più breve tempo possibile perché si tratta di tumori molto aggressivi. Se ci dovesse essere un solo intralcio lungo la filiera, il pericolo è che la terapia vada sprecata, poiché è personalizzata e idonea solo per quel dato paziente in un particolare momento.
Garantire i trasporti
Data la complessità del processo è, in questa situazione di emergenza sanitaria globale, necessario garantire la continuità dei trasporti, anche oltreoceano. Anche perché le poche officine presenti in Europa, non sono sufficienti da sole a soddisfare tutto il mercato europeo. Motivo per cui aziende e centri clinici si sono attivati immediatamente per trovare strategie alternative. Kite, per esempio, ha subito identificato opzioni di spedizione alternative per garantire che i pazienti negli Stati Uniti e in Europa avessero ancora accesso alle terapie CAR-T. “Monitoriamo attivamente la copertura dei voli negli Stati Uniti e ad Amsterdam – ha spiegato Gilead – e continuiamo a spedire le cellule dei pazienti. Abbiamo inoltre in atto piani di trasporto alternativo nel caso in cui i vettori commerciali riducessero ulteriormente le operazioni per garantire la fornitura continua negli Stati Uniti e nell'UE”. Sulla stessa linea Novartis che “a livello mondiale si è subito mossa per garantire attraverso voli cargo la non interruzione dell’invio e della ricezione, una volta ingegnerizzato, del prodotto Kymriah”, come conferma Chiara Gnocchi - Responsabile Comunicazione e relazioni con i pazienti, Oncologia Novartis. “Il blocco dei voli di routine da e per gli USA poteva essere una grossa criticità – continua Gnocchi – ma siamo riusciti a superarlo, sia per quanto riguarda il trattamento necessario per la sperimentazione clinica sia per la pratica clinica”.
I trapianti di cellule staminali ematopoietiche
Anche Locatelli, esperto onco-ematologo di fama internazionale e in questo periodo anche in prima linea sul fronte COVID-19 come Presidente del Consiglio Superiore di Sanità, riferisce che in base alla sua esperienza istituzionale, pur con qualche difficoltà logistica in più e magari con il bisogno di trovare slot utili da impiegare per la manifattura delle CAR-T, “l’emergenza non ha avuto un significativo impatto sul trattamento dei pazienti”. “Chi doveva essere trattato ha ricevuto la terapia programmata”, continua Locatelli. “Non ci sono stati ritardi, perché evidentemente c’è un canale prioritario riservato ai trattamenti sanitari e a maggior ragione a quelli salvavita, tra cui le cellule CAR-T”. Proprio presso l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, lo scorso 1 aprile, un urgente trapianto di cellule staminali ematopoietiche destinate ad un bimbo di 2 anni affetto da Linfoistiocitosi Emofagocitica primaria, è stato possibile grazie a un volo del 31° Stormo dell’Aeronautica militare, che le ha trasportate dalla Turchia, dove si trovava il donatore, a Roma. “È la prima volta che per simili emergenza si ricorre al velivolo dell’Aeronautica Militare fuori dai confini nazionali”, si legge nella nota stampa dell’Istituto romano. “In alcuni Paesi c’è il problema del blocco dei voli – precisa Locatelli – ma grazie alla disponibilità dalla Presidenza del Consiglio dei Ministri, si è riusciti a trovare una soluzione utile per il paziente”. Anche nel caso dei trapianti di cellule staminali le relazioni con l’estero sono fondamentali, perché spesso non si trovano donatori compatibili sul territorio nazionale. In questo caso, sugli oltre 450.000 donatori presenti nel Registro nazionale italiano IBMDR, non era stato possibile individuarne uno sufficientemente compatibile. Presso lo stesso Bambino Gesù, dal 21 febbraio, sono stati programmati 169 trapianti di cellule staminali ematopoietiche da donatori non familiari, di cui 38 da donatori italiani e 131 da donatori internazionali. Proprio per questo Nicoletta Sacchi, che dirige il Registro IBMDR, sta lavorando per garantire con ogni mezzo possibile il trasporto di queste cellule salvavita.
Le CAR-T prodotte in Italia
Le officine italiane, come quella gestita da Locatelli presso il Bambino Gesù a Roma, restano attive e continuano con le consuete attività: “Stiamo andando avanti con la preparazione delle cellule da impiegare nell’ambito dei trial accademici che ci sono stati approvati”, spiega il professore. “Sia per la leucemia linfoblastica acuta sia per il neuroblastoma, abbiamo prodotto tranquillamente le cellule CAR-T necessarie, anche con maggior facilità rispetto all’uso delle CAR-T cells commerciali, non essendoci il problema del trasporto verso le officine farmaceutiche”. Un piccolo impatto sugli studi clinici però c’è stato, secondo quanto riferisce Locatelli, ma solo per quanto riguarda la terapia genica per la beta-talassemia: “Forse c’è stato un posticipo di qualche trattamento – conclude – ma non parliamo di trattamenti indispensabile per la vita del paziente”.
L’impatto sui trial clinici
Mentre per quanto riguarda le aziende impegnate nella ricerca di terapie avanzate, se Gilead e Novartis hanno dichiarato che i loro studi proseguiranno (almeno per ora), Bristol Myers Squibb ha invece interrotto l’arruolamento dei pazienti e l'inizio del trattamento in tutti i suoi trial sulle terapie cellulari oncologiche. Inclusi tre studi clinici da circa 600 pazienti ciascuno, che stanno testando l’efficacia di ide-cel, un trattamento CAR-T sviluppato dalla Bluebird bio, per il mieloma multiplo. Decisione che non dovrebbe interferire con la presentazione della domanda di approvazione alla FDA, sia per liso-cel (altra CAR-T sviluppata da Juno Therapeutics, poi acquisita da Celgene, ora di proprietà di Bristol Myers Squibb) sia per ide-cel, poiché gli studi a supporto di tali domande sono stati completati. Misure che secondo molti sono necessarie perché questo tipo di terapie avanzate richiedono lunghe visite in ospedale, il che potrebbe porre persone vulnerabili, perché affetti da tumori, a rischio di esposizione alla COVID-19. Inoltre, alcuni trattamenti antitumorali indeboliscono il sistema immunitario e trattamenti avanzati che utilizzano cellule geneticamente modificate richiedono un intenso monitoraggio medico, il che potrebbe non essere possibile con l'epidemia in corso. Probabile infine che, per gli stessi motivi, a risentire dell’impatto SARS-CoV-2 siano anche le aziende impegnate nello sviluppo di terapie geniche o di strategie terapeutiche basate su CRISPR.
