Sono stati confermati i risultati positivi a lungo termine del trattamento con elivaldogene autotemcel, ma sono stati rilevati alcuni casi di tumore del sangue
A inizio ottobre sono stati pubblicati sul The New England Journal of Medicine (NJEM) gli esiti a lungo termine dei pazienti trattati con la terapia genica elivaldogene autotemcel (eli-cel, nome commerciale Skysona), evidenziando l’efficacia ma anche alcuni problemi di sicurezza. I dati pubblicati mostrano che 7 dei 67 bambini che hanno ricevuto la terapia genica sviluppata da bluebird bio per l’adrenoleucodistrofia cerebrale (CALD), nel contesto di studi clinici, hanno poi sviluppato tumori del sangue. Di questi sette casi, quattro sono stati sviluppati da giugno 2022, quando tre casi di cancro avevano già messo in allerta la Food and Drug Administration (FDA) statunitense, che ha poi approvato la terapia in seguito a ulteriori valutazioni. I ricercatori temono che nei prossimi anni altri pazienti potrebbero sviluppare il cancro e per questo li stanno monitorando con regolari prelievi di sangue.
Elivaldogene autotemcel è una terapia genica autorizzata dal 2022 negli Stati Uniti per il trattamento dell’adrenoleucodistrofia cerebrale: una rara malattia genetica e progressiva che colpisce il sistema nervoso, causando la perdita delle funzioni neurologiche e portando infine e a una morte precoce. La patologia si manifesta principalmente nei maschi durante l’infanzia e l’età dello sviluppo, l'unico altro trattamento attualmente disponibile è il trapianto di midollo osseo tra fratelli o sorelle, che è attuabile solo per circa il 20% dei bambini affetti dalla malattia. Eli-cel era stata precedentemente (2021) autorizzata dalla Commissione europea, ma pochi mesi dopo l’azienda produttrice ha cessato le operazioni in Europa e si è concentrata sul mercato statunitense (Osservatorio Terapie Avanzate ne aveva parlato qui).
Nello studio clinico di Fase II/III ALD-102, 32 ragazzi, di età compresa tra i 3 e i 13 anni con CALD in fase iniziale, hanno ricevuto elivaldogene autotemcel; di questi 29 hanno completato lo studio a 24 mesi senza presentare disabilità funzionali importanti. I ricercatori del Massachusetts General Hospital del Boston Children's Hospital hanno dimostrato che sei anni dopo il trattamento, il 94% dei pazienti non ha avuto alcun declino nelle funzioni neurologiche e oltre l'80% è rimasto privo di disabilità importanti. Se da un lato si festeggia il traguardo raggiunto – sempre con la dovuta cautela – dall’altro è stato evidenziato che in un sottoinsieme di pazienti è stata riscontrata una neoplasia. Il cancro è un fattore di rischio noto del trattamento e deve essere soppesato rispetto ai potenziali benefici.
La terapia è di tipo ex vivo autologa: utilizza un vettore lentivirale Lenti-D per introdurre una copia sana del gene ABCD1, difettoso nelle persone affette da CALD, nelle cellule staminali del sangue prelevate dal paziente. Le cellule modificate geneticamente vengono poi reintrodotte nel paziente tramite un trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). L'utilizzo delle cellule del paziente riduce sostanzialmente il rischio di malattia del trapianto contro l'ospite, che si può presentare nel caso del trapianto da donatore.
Nello studio ALD-102, un paziente ha sviluppato una condizione nota come sindrome mielodisplastica (SMD) con eccesso di blasti, una neoplasia ematologica che sembra essere stata innescata dal vettore lentivirale Lenti-D utilizzato per somministrare la terapia genica. In un trial più recente di Fase III (ALD-104), 6 dei 35 pazienti hanno sviluppato una neoplasia ematologica (SMD in cinque pazienti e leucemia mieloide acuta in uno) che sembra essere stata causata dal vettore. Il protocollo del secondo studio differisce da ALD-102 per l'utilizzo di un diverso farmaco chemioterapico durante il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche e per altri cambiamenti che potrebbero aver contribuito all'apparente aumento del rischio di leucemia.
I ricercatori continueranno a studiare le potenziali cause della neoplasia ematologica, che sono complesse e non ancora del tutto chiarite. Il miglioramento dei vettori lentivirali e il perfezionamento dei regimi di HSCT per la CALD sono una priorità assoluta per il prossimo futuro. I pazienti delle due sperimentazioni cliniche ALD-102 e ALD-104 sono automaticamente inseriti in uno studio di follow-up a lungo termine della durata di 15 anni a partire dal momento dell’infusione, che si concluderà nel 2038. Inoltre, lo screening neonatale per l'adrenoleucodistrofia migliora la possibilità di individuare precocemente la CALD, aumentando le opportunità di identificare i pazienti che possono beneficiare della terapia genica, specialmente nei casi in cui non è possibile il trapianto da donatore consanguineo.
