L’enzima ADAR contribuisce al reclutamento delle cellule immunitarie nel sito di una lesione ischemica e potrebbe essere il bersaglio di nuove terapie contro le malattie infiammatorie
Si dice che l’ambasciator non porta pena, ma nel caso dell’RNA messaggero può fare molti danni: un errore nella sua sequenza può produrre una proteina anomala o difettosa. Alcuni enzimi hanno la capacità di “riscrivere” le istruzioni per la sintesi delle proteine contenute nelle molecole di RNA, senza modificare in modo permanente il genoma. I ricercatori dell’Università di Newcastle hanno scoperto che in caso di lesioni ischemiche, uno di questi enzimi - chiamato ADAR2 - recluta le cellule immunitarie dal circolo sanguigno e attiva dei meccanismi infiammatori che possono cronicizzare e danneggiare i tessuti. I risultati, pubblicati su Immunity, propongono ADAR2 come un potenziale bersaglio terapeutico per varie malattie infiammatorie, come l’infarto, il cancro o le malattie autoimmuni.
LUCI E OMBRE DELL’EDITING GENOMICO
Alcune patologie possono essere curate modificando la funzione o l’espressione di una specifica proteina e, poiché le istruzioni per formare le proteine sono contenute nei geni, i ricercatori hanno trovato il modo per sostituire le singole lettere che compongono il DNA per correggere eventuali errori.
L’editing genomico ha portato una ventata di entusiasmo verso la ricerca nel campo delle malattie genetiche, come nel caso della beta-talassemia e dell’anemia falciforme, entrambe causate da un difetto nel gene dell’emoglobina. Non solo luci, ma anche ombre: alla fine del 2018 ha fatto discutere l’annuncio del biofisico cinese He Jiankui, responsabile di aver fatto nascere le prime due bambine al mondo con il genoma modificato con la tecnica CRISPR-Cas9.
Il problema dell’editing genomico è che modifica in maniera permanente il DNA di un individuo ed è potenzialmente ereditabile se la modifica riguarda le cellule germinali. La vicenda delle gemelline cinesi ha reso ancora più evidente come questo sia un terreno su cui bisogna muoversi con estrema cautela, perché non sappiamo ancora quali potrebbero essere le conseguenze a lungo termine per la salute.
LA RINASCITA DELL’EDITING DELL’RNA
Le incertezze su questa tecnologia hanno contribuito a riportare in auge un altro tipo di editing, descritto per la prima volta negli anni Ottanta del secolo scorso ma riscoperto solo alcuni decenni più tardi: il suo bersaglio non è il DNA, ma l’RNA – il messaggero che trasporta fuori dal nucleo le istruzioni per formare le proteine. Anziché correggere il DNA, gli scienziati possono riscrivere direttamente il frammento di informazione destinato ai ribosomi, gli organelli deputati alla sintesi delle proteine. Poiché le molecole di RNA messaggero hanno vita breve, la modifica è solo transitoria e non rimane alcuna traccia nel genoma dell’individuo.
Gli enzimi ADAR (adenosina deamminasi che agisce sull'RNA), naturalmente presenti nel corpo umano, sostituiscono una lettera dell’alfabeto dell’RNA, l’adenosina (A), in un’altra chiamata inosina (I). I ricercatori stimano che ADAR sia in grado di modificare milioni di posizioni lungo le molecole di RNA messaggero, ma le conseguenze biologiche sono ancora in buona parte sconosciute. Si è scoperto però che i tessuti con il maggior numero di “lettere” modificate sono il cervello e i vasi sanguigni e finora gli studi si sono concentrati solo sul primo.
UN NUOVO RUOLO PER ADAR
In questo studio, invece, i ricercatori hanno preso in esame il tessuto vascolare, ipotizzando un ruolo di ADAR nel reclutamento delle cellule immunitarie in caso di lesione. Quando il tessuto subisce un danno, le cellule immunitarie residenti nell’area lesionata rilasciano citochine infiammatorie, che attivano le cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni. Queste iniziano a esprimere molecole adesive che “catturano” altre cellule immunitarie dal circolo sanguigno e le dirottano verso la ferita per riparare il danno o combattere l’infezione. Ma questo processo può sfuggire al controllo e attivarsi in maniera cronica: un’infiammazione che perdura nel tempo può danneggiare i tessuti o persino causare un cancro.
L’esempio studiato dai ricercatori è quello della malattia ischemica del cuore, la principale causa di morte nei paesi sviluppati, compresa l’Italia, dove la cardiomiopatia ischemica è responsabile di circa il 10% di tutti i decessi. Diverse forme di ischemia sono ancora senza trattamento, e anche per queste si sta percorrendo la strada delle terapie avanzate, come quelle a base di cellule.
Durante un’ischemia, il tessuto cardiaco sperimenta una riduzione del flusso di ossigeno, che attiva la secrezione di citochine infiammatorie. Il rischio, spiegano gli scienziati, è che degeneri in uno stato di infiammazione cronica che predispone il paziente a una seconda ischemia e nella peggiore delle ipotesi a un attacco cardiaco o ad altre complicazioni.
I RISULTATI IN VITRO E IN VIVO
I ricercatori hanno sottoposto alcune linee cellulari a una riduzione dell’ossigeno (ipossia) mimando un’ischemia. Hanno quindi osservato un aumento dell’enzima ADAR2 e parallelamente anche di gp300, il recettore dell’interleuchina-6 (IL-6), che è una nota citochina infiammatoria e attiva una cascata di reazioni e di altre molecole, anche queste aumentate.
La conferma del ruolo di ADAR-2 è arrivata anche in vivo, su tre modelli animali che mimano diverse malattie ischemiche. Abolendo l’espressione dell’enzima, i livelli di cellule immunitarie che raggiungono la lesione crollano: un’associazione che i ricercatori hanno confermato anche su campioni umani, biopsie di cuore prelevate post-mortem dove l’espressione di ADAR-2 correla con una maggiore percentuale di cellule immunitarie nel tessuto.
BERSAGLIO TERAPEUTICO E STRUMENTO DI EDITING
I meccanismi infiammatori sono comuni a molte patologie, come infarto, cancro, obesità, diabete, malattie autoimmuni o neurodegenerative. La scoperta del ruolo di ADAR2 potrebbe aprire la strada a nuove strategie terapeutiche contro varie malattie infiammatorie, anche molto diverse tra loro.
Ma ADAR2 non è solo un potenziale bersaglio terapeutico, ma anche un nuovo promettente strumento di editing, che al contrario di CRISPR/Cas9 non modifica il genoma in maniera permanente. E mentre CRISPR è un sistema preso in prestito dai batteri, ADAR è naturalmente presente nel corpo umano: lo scopo degli scienziati, nei prossimi anni, sarà quello di trasformare questi enzimi umani in “macchine” programmabili, con una strategia simile a quella usata per CRISPR, che adopera un filamento di RNA guida per posizionare l’enzima nel punto corretto della sequenza.
