Il pioniere Michel Sadelain ha illustrato i progressi nello sviluppo di questi “farmaci vivi” aprendo un convegno sullo stato dell’arte delle terapie cellulari e geniche
Circa 500 milioni di anni fa la vita sulla Terra ha attraversato una fase di rapida diversificazione che ha portato alla formazione di strutture biologiche complesse e alla comparsa di nuovi gruppi di organismi. Questo evento cruciale per l’evoluzione è entrato nell’immaginario con una forza tale da diventare metafora. “CAR nel 2025: continua l’esplosione del Cambriano”, in effetti, è il titolo scelto da Michel Sadelain per la lezione ospitata al Summit virtuale di GEN (Genetic Engineering & Biotechnology News) lo scorso 29 gennaio. La branca dell’immunoterapia più in voga, quella che utilizza i linfociti T ingegnerizzati per attaccare in modo efficiente e selettivo le cellule tumorali, vive una fase di boom che promette di moltiplicare approcci e applicazioni.
Lo scienziato di origine francese ha contribuito a gettare le fondamenta di questo filone, il suo gruppo è stato il primo a documentare casi eclatanti di remissione in pazienti con leucemia linfoblastica acuta in seguito all’uso di cellule T ingegnerizzate dirette contro l’antigene CD19, e ha continuato a lavorare per ottimizzare queste tecnologie e portarle fino al letto dei pazienti. Oggi le terapie a base di cellule CAR-T approvate in Europa sono mezza dozzina - l’elenco e i dettagli sono disponibili nella tabella che riassume lo stato di approvazione delle terapie avanzate in Europa e in Italia: scaricala gratuitamente qui - e una settima è stata autorizzata negli Stati Uniti. Combattono alcuni tumori del sangue e sono destinate a pazienti in cui la malattia è tornata o ha smesso di rispondere ai precedenti trattamenti. Ecco la lista delle indicazioni con le percentuali di remissione completa, così come appariva nelle slide di Sadelain, che ha da poco lasciato il Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York a favore della Columbia University: linfoma a grandi cellule B (38-63%), leucemia linfoblastica acuta (82-85%), mieloma multiplo (23-90%), linfoma mantellare (78%), linfoma follicolare (80%).
Il numero di applicazioni è destinato ad aumentare grazie alle CAR-T di nuova generazione (Osservatorio terapie Avanzate ne ha parlato qui). Il bello dei recettori CAR, infatti, è che hanno una struttura modulare, perciò cambiando i domini si possono produrre “farmaci vivi” diversi. In origine le cellule T sono state ingegnerizzate con vettori retrovirali, poi lentivirali, e oggi la cassetta degli attrezzi si è arricchita con i trasposoni e, soprattutto, con CRISPR. “C’è ancora molto lavoro da fare per capire quali siano le combinazioni ottimali per questa o quella malattia, comunque il fatto che l’idea di base possa essere declinata in tanti modi è fonte di eccitazione”, spiega Sadelain. Un ingrediente aggiunto alla classica ricetta, per esempio, è il modulo 1XX, che sembra garantire potenza e durata già a basse dosi, dunque con meno effetti collaterali. “Abbiamo usato questo nuovo tipo di CAR in 28 pazienti con linfoma a grandi cellule B refrattario o recidivante, con una remissione completa per tre quarti di loro”, dice ancora Sadelain. “Questa innovazione fa parte dell’esplosione del Cambriano e vogliamo svilupparla ulteriormente. Nei topi usati come modello per il cancro di ovaio e mammella ha fatto meglio dei modelli CAR di tipo convenzionale”. C’è poi la questione della sensibilità, intesa come numero di molecole bersaglio che devono essere presenti sulla superficie della cellula da distruggere per innescare l’attacco. Anche sotto questo aspetto il modulo 1XX promette risultati migliori.
In natura le cellule T si limitano ad avere un recettore (single targeting), ma in laboratorio questa limitazione è destinata a saltare. L’uso di operatori logici ispirati ai circuiti informatici (logic gating) consente di far adottare alle cellule T comportamenti più sfumati e versatili. Le possibili varianti si chiamano OR-gate, AND-gate, NOT-gate, IF-THEN-gate, IF-BETTER-gate. Sadelain ha avviato una sperimentazione clinica proprio con quest’ultima modalità per la leucemia mieloide acuta ma si limita a dire: “Stay tuned”, ovvero “restate sintonizzati”. Un altro traguardo che si intravede all’orizzonte consiste nello sviluppare degli approcci CAR che non si limitino a eliminare le cellule tumorali, ma svolgano anche altre funzioni, come modulare il microambiente che le circonda o reclutare altri effettori immunitari.
Le CAR-T attualmente disponibili per i pazienti sono autologhe, ovvero si basano sull’uso di cellule prelevate al paziente stesso, e sulla loro modificazione ex vivo, cioè effettuata al di fuori del corpo. La tendenza è di velocizzare il processo di produzione: “Stiamo passando da 7 a 3 giorni e forse si potrà scendere ulteriormente”. Ma sta emergendo anche la possibilità di usare cellule allogeniche raccolte da donatori sani compatibili o derivate da staminali pluripotenti coltivate in un bioreattore. Un’altra sfida è la produzione in vivo, direttamente dentro al corpo del paziente, grazie all’uso di particelle lipidiche o con l’aiuto di vettori virali.
Le terapie approvate finora, insomma, sono solo la punta dell’iceberg. Oltre ai tumori del sangue, nel mirino ci sono i tumori solidi, le malattie autoimmuni e forse le infezioni severe, per non parlare della possibilità di contribuire all’avanzamento dei trapianti e ad alcune strategie di medicina rigenerativa. I risultati ottenuti da Georg Schett in Germania su pazienti con lupus eritematoso sistemico hanno destato clamore, dando il via a un’ondata di studi clinici con approcci CAR di diverso tipo. Ma Sadelain cita anche un altro esempio tra le nuove possibili applicazioni: Scott Low e Corina Amor hanno usato le CAR-T contro le cellule senescenti che, se non vengono rimosse, possono causare patologie come la fibrosi epatica.
La ricerca insomma avanza con determinazione, esplorando direzioni diverse: “Leucemia mieloide acuta e tumori solidi non sono ancora stati espugnati ma ci sono buone ragioni per essere ottimisti. E seppure il costo elevato delle attuali terapie rischia di essere un ostacolo, ci sono molte strade promettenti che vengono battute per risolvere in modo creativo i problemi di manufacturing”. Il meglio, auspicabilmente, deve ancora arrivare.
