A fine anno sono stati pubblicati i dati relativi a uno dei due studi clinici sulla forma distrofica della malattia. Sebbene siano incoraggianti, restano alcuni limiti e la necessità di studi approfonditi
Il collagene di tipo VII è il bersaglio di beremagene geperpavec (B-VEC), terapia genica sperimentale in vivo e in gel ideata con l’obiettivo di ripristinarlo attraverso la somministrazione del gene COL7A1. Infatti, l’epidermolisi bollosa distrofica recessiva (RDEB) è una forma di epidermolisi bollosa causata da mutazioni su COL7A1, responsabile della produzione del collagene in questione. Quasi un anno fa era stato pubblicato su Nature Medicine il nuovo approccio per il trattamento della RDEB, sviluppato da un gruppo di ricerca dell’Università di Standford (Stati Uniti), di cui abbiamo parlato qui. A dicembre 2022, il New England Journal of Medicine ha riportato i risultati di uno dei due trial clinici di Fase III allora in corso e conclusosi ad agosto.
La RDEB è una malattia genetica che colpisce gli epiteli: mutazioni nel gene COL7A1 conducono alla produzione di collagene VII difettoso o alla sua assenza, che a sua volta determina una ridotta o mancata adesione dell’epidermide al derma. Questo difetto causa la continua comparsa di lesioni bollose dolorose e a rischio di infezione su tutto il corpo, specialmente nelle aree più soggette a stimoli, urti e sfregamenti, ad esempio mani e piedi. Attualmente non esistono terapie approvate per questa malattia genetica rara ma la ricerca continua su più fronti, incluse le terapie avanzate. Alcuni approcci di terapia genica sono in fase di sviluppo in diversi laboratori nel mondo. Le sfide per portare una terapia genica ai pazienti sono molte: dalle dimensioni del gene da trasportare nelle cellule alle reazioni immunitarie, dalla grande superficie da trattare alla bassa efficienza del trattamento.
B-VEC, la prima terapia genica topica, si basa su un vettore virale HSV-1 (herpes simplex virus di tipo 1) ingegnerizzato: consente il trasporto del gene sano nel nucleo dele cellule epiteliali senza integrazione del DNA dell'ospite. Questo vettore ha dimostrato di avere un'elevata capacità di carico, il tropismo per la pelle e la capacità di evasione del sistema immunitario, caratteristica che consente di ripetere il dosaggio. Lo studio è stato progettato congiuntamente da Peter Marinkovich, dermatologo e docente del programma di biologia degli epiteli all’Università di Standford, e dall’azienda Krystal Biotech.
Lo studio clinico di Fase III - condotto in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo – ha coinvolto 31 pazienti di età pari o superiore ai 6 mesi (il 61% con età uguale o inferiore a 18 anni) con epidermolisi bollosa distrofica geneticamente confermata. I partecipanti sono stati reclutati da agosto 2020 ad aprile 2021 in tre centri clinici negli Stati Uniti. Il trial prevedeva la selezione di una coppia di ferite – simili per dimensione, aspetto e regione anatomica colpita - su cui applicare il gel contenente la terapia genica oppure il placebo. L’obiettivo clinico primario è la completa guarigione delle ferite trattate rispetto a quelle non trattate (placebo) a distanza di sei mesi dall’inizio della terapia. La guarigione completa si è verificata nel 67% delle ferite trattate con B-VEC rispetto al 22% di quelle su cui era stato applicato il placebo.
Oltre alla percentuale delle ferite guarite, è stata osservata una riduzione del dolore nei pazienti trattati con la terapia genica in gel, rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo. Il profilo della sicurezza ha dato buoni risultati, visto che il trattamento con B-VEC non ha comportato interruzioni della terapia o reazioni immunologiche clinicamente significative. Gli effetti collaterali più comuni sono stati prurito e brividi. Tuttavia, nello studio attuale non sono state eseguite biopsie per dimostrare la correzione molecolare.
Come spiegato dagli autori dello studio, esso presenta diverse limitazioni. Le ferite avevano prevalentemente un'area non superiore a 40 centimetri quadrati, anche se è stata osservata una risposta simile in ferite più grandi. La dimensione ridotta del campione ha reso impraticabile la valutazione di sottogruppi. Inoltre, è stato arruolato un solo paziente con epidermolisi distrofica dominante, in cui la ferita esposta a B-VEC è guarita completamente in sei mesi, mentre la ferita esposta a placebo non è guarita. Saranno necessari studi più lunghi e con il coinvolgimento di un campione di pazienti più ampio per determinare l’efficacia, la durata e i rischi di questo approccio.
Nel frattempo, è ancora in corso l’altro trial clinico di Fase III su B-VEC: in questo caso sono previsti 30 partecipanti in totale e la sperimentazione durerà circa un anno e mezzo.
