Sono diversi gli studi clinici per valutare nuove strategie terapeutiche per questa malattia che colpisce la vista e condiziona la vita di un gran numero di persone. Uno di questi è coinvolge anche l’Italia
Tra gli inconfondibili segni dell’invecchiamento, oltre al calo del tono muscolare e alla riduzione dell’udito, figura il deficit della vista: prima la presbiopia rende difficoltosa la visione da vicino, poi la cataratta offusca la vista, rendendo sfocati i colori e cambiando la sensibilità alla luce, e infine la degenerazione maculare dovuta all’età, una malattia che si manifesta principalmente nelle fasce al di sopra dei 60 anni e colpisce la visione centrale. Tante sono le condizioni patologiche dell’occhio ma quest’ultima - lo dice anche il nome stesso - è quella più direttamente correlata all’avanzamento dell’età. Per fortuna sono in atto - anche in Italia - degli studi clinici che hanno l’obiettivo di valutare innovative terapie, come quelle geniche, che potrebbe rivoluzionare l’iter di trattamento della malattia.
DEGENERAZIONE MACULARE LEGATA ALL’ETÁ
È, infatti, nelle fasi conclusive uno studio clinico di Fase III progettato con l’obiettivo di scoprire e valutare l’efficacia e la sicurezza di ABBV-RGX-314, una terapia genica per il trattamento della degenerazione maculare umida legata all’età sviluppata da REGENXBIO in collaborazione con Abbvie, un’azienda farmaceutica con prodotti già a disposizione dei medici nel settore dell’immunologia, dell’oncologia, delle neuroscienze e dell’oftalmologia. ABBV-RGX-314 si basa sull’utilizzo di un vettore virale adeno-associato di tipo 8 (AAV8) per portare all’interno delle cellule un gene che codifica un frammento di anticorpo monoclonale. La proteina espressa è progettata per neutralizzare l'attività del fattore di crescita dell’endoteliale vascolare (VEGF), modificando così la formazione di nuovi vasi sanguigni permeabili e l’accumulo di fluido nella retina.
Benché rappresenti solo una piccola parte (circa il 15%) di tutti i casi di degenerazione maculare legata all’età, la cosiddetta forma “umida” si distingue per un deterioramento della visione nell’area centrale - detta macula - dell’occhio. In particolare, l’eccessiva formazione di vasi sanguigni in un’area compresa tra due strati di cellule a ridosso della retina produce una fuoriuscita e accumulo di liquidi che compromettono le strutture della retina e determinano l’insorgenza di difetti nella vista. Le persone con questa condizione faticano a leggere e riconoscere le facce, vedono in maniera sfocata o distorta e col passare del tempo si avviano verso una graduale perdita della vista, dal momento che questa condizione ha la tendenza a peggiorare progressivamente.
Gli attuali trattamenti prevedono la somministrazione intraoculare di anticorpi monoclonali diretti contro VEGF ma il problema principale legato a tali iniezioni - che devono essere ripetute ogni 4-8 settimane - è legato all’invasività e alla conseguente disagevole aderenza alla terapia richiesta ai pazienti. Ciò di cui si avverte la necessità è un trattamento unico, da effettuare una sola volta, e in grado di risolvere definitivamente il problema. Ecco che la terapia genica si propone come il candidato ideale per rispondere a tali requisiti.
UNA TERAPIA ONE-SHOT
Con una sola iniezione di ABBV-RGX-314 sotto la retina è possibile mettere un freno all’attività di VEGF, arrestando la formazione di nuovi vasi e, di conseguenza, la progressione della malattia. REGENXBIO e Abbvie hanno già avviato due studi clinici - ATMOSPHERE e ASCENT - rispettivamente di Fase II/III e Fase III finalizzati a valutare in un elevato numero di pazienti l’efficacia dell’iniezione di ABBV-RGX-314 nel vicino spazio sopracoroideo.
In particolare, lo studio ASCENT coinvolge oltre 100 centri clinici sul territorio statunitense, in Canada, Giappone, Puerto Rico, Regno Unito e in Europa (Francia, Germania, Ungheria, Spagna e Italia). Sono tre i centri nel nostro Paese in cui lo studio è attivo: a Roma sono coinvolti l’IRCCS Fondazione Policlinico Universitario ‘Agostino Gemelli’ e l’IRCCS Fondazione G.B. Bietti, e a Ferrara l’Azienda Ospedaliero-Universitaria. Il mese scorso è stato annunciato che all’Ospedale S. Anna di Cona (Ferrara) è stata trattata la prima paziente italiana - una donna di 76 anni affetta da degenerazione maculare umida legata all’età - nel corso di un intervento eseguito da Marco Mura, Professore Ordinario di Malattie dell’Apparato Visivo e Direttore dell’U.O. di Oculistica dell’azienda ospedaliera ferrarese. Grande è stata la soddisfazione per questa operazione che ha messo le cellule dell’occhio della paziente nelle condizioni di produrre le proteine con cui contrastare VEGF e ridurre la formazione dei vasi sanguigni permeabili al di sotto della retina i quali, perdendo sangue o liquidi, provocavano la cicatrizzazione della macula e danneggiavano irreversibilmente i fotorecettori.
I risultati preliminari sono positivi e, sebbene il cammino di valutazione della terapia sia ancora lungo, le aspettative sono confortanti poiché le proteine terapeutiche vengono prodotte e svolgono con successo la loro funzione. Sarà necessario attendere la conclusione del trial - previsto entro l’anno in corso - per avere un riscontro sull’efficacia della terapia e, se tutto va bene, già nel 2026 potrebbe essere avviato l’iter regolatorio di ABBV-RGX-314 per rendere questa terapia ad oggi sperimentale una nuova opportunità di cura per la malattia, soppiantando le attuali iniezioni visive o l’intervento di vitrectomia.
ALTRI APPROCCI IN FASE DI SVILUPPO
Quella di REGENXBIO e Abbvie non è però l’unica strategia terapeutica che si sta cercando di mettere a punto come trattamento efficace per la degenerazione maculare: alla fine di settembre dello scorso anno la biotech 4D Molecular Therapeutics aveva annunciato di aver raccolto nuovi dati dal proprio programma di ricerca contro la degenerazione maculare umida legata all’età. La terapia genica 4D-150 sfrutta un vettore virale che veicola nelle cellule dello strato sottostante la retina una “cassetta transgenica” in grado di codificare due elementi: una proteina chimerica che inibisce le forme A e B di VEGF (si tratta di aflibercept, molecola in grado di inibire la formazione di nuovi vasi sanguigni e già approvata in Europa e negli Stati Uniti come farmaco per la malattia) e un RNA capace di inibire la produzione di VEGF-C. In questa maniera è possibile bloccare la produzione di diverse tipologie di VEGF riducendo il problema all’origine della malattia.
I risultati ad interim di uno studio clinico di Fase I/II condotto su pazienti già in trattamento con aflibercept (monitorati per un periodo di 52 settimane) sono molto promettenti: per oltre l’80% dei partecipanti è stata osservata una riduzione annuale delle classiche iniezioni di aflibercept necessarie al trattamento e oltre il 44% dei pazienti (fino a raggiungere l’87% nel caso dei pazienti diagnosticati da poco) non ha più avuto bisogno del trattamento standard per un periodo di almeno 32 settimane. 4D-150 ha anche confermato il robusto profilo di sicurezza, tanto che l’azienda ha pianificato l’avvio di uno studio di Fase III condotto su una più vasta coorte di pazienti.
“I pazienti affetti da degenerazione maculare umida legata all’età hanno necessità di iniezioni intravitreali da ripetere con frequenza per tutta la vita, il che comporta un elevato carico di trattamento e risultati spesso non ottimali in un contesto reale rispetto a quello degli studi clinici”, dichiara Arshad M. Khanani, Direttore della Ricerca Clinica presso il Sierra Eye Associates e Professore Clinico all’Università del Nevada. “Sulla base dei dati finora disponibili, 4D-150 ha il potenziale per ridurre l’onere del trattamento e controllare la malattia mediante una singola iniezione intravitreale di routine sicura e in grado di preservare la visione e l’anatomia dell’occhio. Sono ansioso di iniziare a lavorare con gli sperimentatori dello studio di Fase III 4FRONT in maniera tale da far progredire questa potenziale opzione terapeutica e renderla disponibile per tutti i pazienti affetti da degenerazione maculare umida legata all’età”.
