I dati del trial di Fase III sostengono l’efficacia e la sicurezza di lenadogene nolparvovec, terapia genica attualmente in valutazione presso l’EMA per l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio
A sostenere la validità del farmaco ci sono i dati ottenuti da diversi studi clinici condotti negli Stati Uniti e in diversi Paesi europei (tra cui l’Italia). In particolare, quelli derivati dallo studio clinico di Fase III REFLECT sono stati da poco pubblicati sulla rivista scientifica internazionale di neurologia BRAIN. In questo trial, la terapia genica sperimentale lenadogene nolparvovec, sviluppata da GenSight Biologics, è stata somministrata ad oltre 90 pazienti che avevano ricevuto una diagnosi di neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) da non più di 12 mesi. I dati, a 18 mesi dal trattamento, mostrano un miglioramento significativo nell’acuità visiva dei pazienti LHON, con un probabile effetto aggiuntivo quando i pazienti sono trattati bilateralmente. Ora si attende l’autorizzazione di questa innovativa terapia che potrebbe arrivare per l’estate 2023.
LA NEUROPATIA OTTICA EREDITARIA DI LEBER
La neuropatia ottica ereditaria di Leber, chiamata anche atrofia di Leber, è una malattia neurodegenerativa rara causata da un difetto di un gene presente nel DNA mitocondriale, ossia il DNA contenuto nei mitocondri - piccoli organelli cellulari che producono l’energia indispensabile per il corretto funzionamento, la vitalità e la buona salute delle cellule. Poiché i mitocondri sono presenti solo nell’ovocita e assenti nello spermatozoo, i mitocondri e il DNA mitocondriale sono ereditati esclusivamente dalla madre e per questo motivo la LHON è una patologia ereditata per linea materna.
Nei pazienti affetti da LHON l’esordio della malattia si manifesta improvvisamente, con una rapida perdita della visione centrale, prima in un occhio e dopo poco tempo nel secondo occhio, senza causa apparente (traumi o incidenti) e in assenza di dolore. La LHON compare solitamente in giovane età, più frequentemente tra i 18 e i 32 anni, e colpisce in prevalenza il genere maschile. Sebbene sia una malattia rara (colpisce 1 persona su 15.000 – 50.000), la neuropatia ottica ereditaria di Leber è una malattia con un forte impatto, sia da un punto di vista qualitativo (in termini di qualità di vita dei pazienti colpiti) che da un punto di vista quantitativo, con più di 1.000 persone che perdono la vista ogni anno negli Stati Uniti e nell’Unione Europea. Ad oggi, non esiste un trattamento risolutivo per questa malattia: sia pazienti che medici ripongono molte speranze nel possibile arrivo della terapia genica nella pratica clinica.
Ad oggi sono state identificate tre mutazioni principali, responsabili di circa il 90% di tutti i casi di LHON. Di queste, la mutazione riscontrata nel gene mitocondriale ND4 (MT-ND4) - denominata m.11778G>A - è quella associata alla forma più grave di LHON, che è caratterizzata dalla degenerazione delle cellule ganglionari, le cellule della retina che conducono lo stimolo visivo generato dai coni e dai bastoncelli alla corteccia cerebrale attraverso i loro assoni, che insieme costituiscono il nervo ottico. I pazienti con questa mutazione vanno incontro a una grave perdita della visione in un arco temporale di circa 12 mesi a partire dall’insorgenza della malattia.
LA TERAPIA GENICA PER LA LHON
La terapia genica mira a salvaguardare l’integrità delle cellule ganglionari, impedendo che il processo patogenetico che causa il danno visivo arrivi a compimento con completa irreversibilità. Questo viene realizzato introducendo nelle cellule della retina dei pazienti una versione sana del gene mutato, che va a rimpiazzare funzionalmente il gene difettoso, esplicando così un effetto terapeutico.
Lenadogene nolparvovec (anche nota con il nome commerciale LUMEVOQ) si basa sull’utilizzo di un vettore virale adenoassociato (AAV) contenente un cDNA modificato che codifica la proteina mitocondriale ND4 e una specifica sequenza di targeting mitocondriale per dirigere la proteina verso il compartimento mitocondriale (ne avevamo già parlato qui). Come la maggior parte delle terapie geniche, il trattamento è “one shot” e la somministrazione si effettua nella cavità del bulbo oculare mediante iniezione intravitreale, una pratica microchirurgica eseguibile in pochissimi minuti in anestesia locale.
LO STUDIO CLINICO REFLECT
REFLECT è il terzo trial di Fase III eseguito per lenadogene nolparvovec in pazienti con mutazione m.11778G>A/ND4. Ultimo in ordine cronologico, si differenzia dagli studi che lo hanno preceduto (RESCUE e REVERSE) per la somministrazione sia bilaterale (in entrambi gli occhi) che monolaterale (in un solo occhio) della terapia, contro la somministrazione esclusivamente unilaterale dei primi due studi. Con la conclusione dello studio REFLECT, la sperimentazione clinica per la terapia genica per la LOHN correlata alla mutazione del gene MT-ND4 ha raggiunto un totale di 189 pazienti trattati.
I primi risultati dello studio, che erano stati annunciati da GenSight a giugno del 2021, hanno mostrato un aumento statisticamente significativo dell’acuità visiva negli occhi trattati con lenadogene nolparvovec, con un’efficacia superiore negli occhi dei pazienti trattati bilateralmente rispetto agli occhi dei pazienti trattati monolateralmente. I risultati hanno evidenziato anche un buon profilo di sicurezza, sia nei pazienti trattati in un solo occhio che nei pazienti trattati in entrambi gli occhi.
I dati dello studio REFLECT, raccolti a 18 mesi dal trattamento, sono stati pubblicati lo scorso 9 novembre sulla rivista BRAIN e hanno confermato gli ottimi risultati preliminari dell’anno precedente. “Questi dati dimostrano che lenadogene nolparvovec produce un miglioramento significativo nell’acuità visiva dei pazienti LHON, con un probabile effetto aggiuntivo quando i pazienti sono trattati bilateralmente”, ha dichiarato Patrick Yu-Wai-Man - Professore di Oftalmologia e Consulente Onorario Neuroftalmologo presso l’Università di Cambridge, Moorfields Eye Hospital e UCL Institute of Ophthalmology, Regno Unito, e ‘principal investigator’ dello studio clinico REFLECT. “I risultati dimostrano, inoltre, che l’efficacia terapeutica è ottenuta con un buon profilo di sicurezza. Questa terapia genica rappresenta una reale prospettiva per i pazienti affetti da questa devastante malattia che conduce a cecità”.
UNO STUDIO SUL PROFILO DEI PAZIENTI
Un secondo articolo riguardante lo studio clinico REFLECT è stato pubblicato, sempre questo mese, sulla rivista scientifica Neuro-Ophthalmology. Il lavoro - al quale ha contribuito il prof. Valerio Carelli, Direttore del Programma di Neurogenetica dell’Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna - ha riportato i risultati di una rilevante analisi delle caratteristiche demografiche, della funzionalità visiva e dell’anatomia retinica dei pazienti che hanno preso parte allo studio clinico.
I dati confermano che le caratteristiche di questi pazienti sono coerenti con quelle dei pazienti che hanno preso parte agli studi RESCUE e REVERSE. Questo significa che anche se i pazienti dei tre diversi studi sono stati trattati in fasi differenti della progressione della patologia (nei primi sei mesi dall’esordio nello studio RESCUE, dai 6 ai 12 mesi dall’esordio nello studio REVERSE e nei primi 12 mesi dall’esordio nello studio REFLECT) e con un approccio terapeutico differente (trattamento unicamente monolaterale in RESCUE e REVERSE, trattamento sia unilaterale che bilaterale in REFLECT), i dati ottenuti dai tre studi clinici possono essere considerati come un unico pool di dati coerenti prodotti in un’unica grande sperimentazione.
“Il profilo dei pazienti dello studio REFLECT, visto insieme a quelli di REVERSE e RESCUE, fornisce importanti informazioni sulla storia naturale della LHON-ND4 e dovrebbero aiutare a guidare la ricerca futura nelle persone con la mutazione m.11778G>A”, ha affermato Prem Subramanian, Professore di Oftalmologia, Neurologia e Neurochirurgia presso la Sue Anschutz-Rodgers University del Colorado Eye Center e ‘principal investigator’ dello studio REFLECT.
LE ASPETTATIVE
In base a questi risultati, l’approvazione di lenadogene nolparvovec da parte della Commissione Europea è un traguardo atteso da molti. L’utilizzo di questa innovativa terapia nella pratica clinica quotidiana eviterebbe a migliaia di pazienti che hanno avuto una recente diagnosi di LHON di perdere la visione e, contemporaneamente, di acquisire sempre maggiori conoscenze sulla terapia genica. Conoscenze che potranno servire sia a migliorare ulteriormente la terapia per la LHON sia ad accelerare lo sviluppo di nuove terapie per altre patologie genetiche che colpiscono la vista.
