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Alberto Auricchio, terapia genica, vettori, udito

Prof. Alberto Auricchio

Il trattamento è stato effettuato, con successo, negli Stati Uniti. La tecnologia utilizzata per i vettori virali è stata messa a punto in Italia, al Tigem di Pozzuoli

Negli ultimi giorni ha avuto una certa risonanza la notizia di un bambino affetto da una rara forma di sordità ereditaria che ha recuperato l’udito grazie al trattamento, effettuato al Children’s Hospital di Philadeplhia, con una terapia genica sperimentale sviluppata dall’azienda Ely Lilly. La notizia è stata riportata anche dal New York Times, quello a cui è stato dato, invece, poco risalto dalla stampa statunitense è che il successo è frutto anche della ricerca italiana. La tecnologia utilizzata, infatti, ha beneficiato del lavoro del gruppo di Alberto Auricchio, responsabile del programma di Terapie molecolari dell’Istituto Telethon di genetica e medicina (Tigem) e professore ordinario di Genetica Medica all’Università “Federico II” di Napoli, che da molti anni è al lavoro per cercare di superare uno dei limiti “pratici” della terapia genica, quello della capienza dei vettori virali. 

Il bambino si chiama Aissam Dam, ha 11 anni ed è affetto da una rara forma di ipocausia congenita che lo ha reso sordo fin dalla nascita. La forma in questione è quella dovuta a difetti nel gene OTOF, che codifica per l’otoferlina, uno degli oltre 150 noti ad oggi per essere causa di sordità nell’uomo. Come riportato dal comunicato ufficiale del Children’s Hospital di Philadelphia, centro in cui è stato effettuato il trattamento con la terapia genica AK-OTOF, “a quasi quattro mesi dalla somministrazione in un orecchio, l’udito del paziente, affetto da sordità profonda a livello di entrambe le orecchie, è migliorato in modo significativo: attualmente a livello dell’orecchio trattato mostra soltanto una perdita uditiva lieve o moderata, ma soprattutto sente letteralmente per la prima volta nella sua vita dei suoni. Riesce a sentire la voce del padre, il rumore di un'auto che passa e persino le forbici che gli tagliano i capelli”.

Per la prima volta i risultati di uno studio clinico di Fase I/II hanno attestato l’efficacia di Dual Hybrid, un complesso sistema di trasporto di geni, a cui Alberto Auricchio e il suo team hanno lavorato nei laboratori di Pozzuoli per 12 anni, potendo contare sui fondi di Telethon e dello European Research Council (ERC). “Una bella soddisfazione e una conferma che questo sistema funziona”, sottolinea il prof. Auricchio, la cui piattaforma è stata data in licenza all’azienda Akous - azienda affiliata interamente controllata da Eli Lilly and Company - per l’utilizzo in studi preclinici e clinici sulla perdita uditiva neurosensoriale causata da mutazioni nel gene dell’otoferlina, chiamato OTOF (ne abbiamo già parlato qui). Dual Hybrid ha permesso di superare il limite della terapia genica, ossia quello della capienza dei vettori virali, consentendo al gene terapeutico di giungere senza problemi all’interno delle cellule dell’orecchio. “Solitamente, si utilizza un vettore virale di piccole dimensioni come il virus adeno-associato, per trasportare i geni; ma un gene di grosse dimensioni come OTOF è troppo pesante per il virus, che non è in grado di portare lunghe sequenze di DNA. C’era bisogno di un’alternativa e noi abbiamo avuto l’idea di alleggerire il carico da trasportare”.

Gli scienziati hanno diviso il gene in due parti, ciascuna delle quali è stata quindi ingegnosamente ridotta per adattarsi a un singolo vettore virale; sono stati poi utilizzati due vettori per trasportare le due parti del gene. “Questa tecnica non solo ha spezzato il gene in due, ma ha anche incorporato sequenze ricombino-geniche che guidano l'unione delle due metà una volta all'interno della cellula”. Queste sequenze innovative, identificate in laboratorio, sono state cruciali per il ricongiungimento efficace delle due parti del gene. “Inoltre, abbiamo inserito segnali di splicing per eliminare le sequenze estranee una volta che il gene è stato ricomposto, assicurando così la corretta sintesi della proteina desiderata”.

I risultati iniziali sul primo paziente dello studio clinico mostrano il recupero dell'udito in tutte le frequenze testate, raggiungendo livelli normali in alcune di esse entro 30 giorni dalla somministrazione della terapia genica. Nessun evento avverso grave è stato segnalato e la terapia è stata ben tollerata.

Attualmente esistono oltre mille geni responsabili di malattie, di dimensioni troppo grandi per essere inseriti nei vettori virali esistenti, e centinaia di malattie genetiche che potrebbero trarre vantaggio da nuove soluzioni. Auricchio e il suo gruppo di ricercatori stanno utilizzando la piattaforma Dual Hibrid anche per lo sviluppo di terapie geniche per cecità ereditarie (ne avevamo parlato qui): “lavoriamo da quasi 20 anni sullo sviluppo di terapie per queste malattie. Abbiamo testato questa piattaforma in una forma di retinite pigmentosa, la sindrome di Usher, e possiamo dire di aver fatto progressi abbastanza importanti, completando tutti gli studi preclinici richiesti, compresi quelli di tossicologia.” La piattaforma del gruppo di Auricchio potrebbe presto dimostrare le sue potenzialità anche in questo ambito, aiutando i pazienti affetti dalla sindrome di Usher, che colpisce sia udito che vista, e ha una prevalenza di una persona su 40.000-50.000. Gli studi clinici potrebbero già partire a metà del 2024: “abbiamo sottoposto il nostro dossier ad AIFA da cui ora stiamo aspettando l'ok per poter cominciare una sperimentazione sull’uomo”. Lo studio clinico di Fase I partirà presso l’ospedale Federico II di Napoli, Università nella quale Auricchio insegna Genetica Medica.

Nella terapia genica per malattie che interessano la retina e l'orecchio, uno dei limiti significativi è stato dunque superato. Ma esistono sfide importanti ancora da affrontare. “Una delle principali difficoltà è lo sviluppo sostenibile di queste terapie, considerando l'elevato numero di condizioni diverse, come le 300 forme di retinopatie ereditarie. Sviluppare trattamenti specifici per ciascuna malattia è complesso, specialmente per quelle più rare, che attraggono meno interesse da parte delle aziende farmaceutiche a causa degli alti costi di sviluppo”. Il successo della terapia genica sulla sordità getta luce anche sui notevoli investimenti ricevuti dalla piattaforma tecnologica sviluppata al Tigem, finanziamenti che hanno condotto anche creazione della start-up AAVAntgarde Bio nel 2021, guidata da Auricchio. Sarà proprio la biotech a condurre lo studio clinico che si prefigge di restituire la vista ai pazienti con sindrome di Usher, per la quale oggi non esiste alcuna terapia.

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