L’editing genomico taglia il traguardo dell’autorizzazione all’immissione in commercio: l’ente regolatore britannico ha dato l’ok al trattamento per anemia falciforme e beta-talassemia
La notizia del giorno è che l’agenzia regolatoria britannica, la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), ha approvato Casgevy (exagamglogene autotemcel, anche nota come exa-cel o CTX001), la terapia basata sulla tecnica di editing genomico Crispr-Cas9 sviluppata da Vertex Pharmaceuticals e CRISPR Therapeutics. Si tratta della prima approvazione normativa al mondo per CRISPR: un giorno storico e, fatto ancora più straordinario, un giorno poco distante - considerate le tempistiche della ricerca scientifica - dalla scoperta di come funziona il famoso sistema di editing. Sono trascorsi, infatti, solo 11 anni dalla storica pubblicazione in cui veniva descritto il suo meccanismo di funzionamento e, pur essendo una tecnologia giovanissima, ha fatto molta strada (come raccontato nel podcast di OTA “Reshape – un viaggio nella medicina del futuro”) e, dalle paludi spagnole come raccontato, si è trasformata in una opzione terapeutica per i pazienti con diagnosi di anemia falciforme e beta-talassemia. Un finale non scontato, ma molto atteso.
Nel 2012 la scoperta delle incredibilità potenzialità di CRISPR e la pubblicazione su Science; nel 2018 l’annuncio (che ha sollevato una bufera scientifica e mediatica) della nascita dei primi esseri umani geneticamente modificati con la tecnica di editing; nel 2019 il primo trattamento su essere umano (Victoria Gray) all’interno di uno studio clinico sull’anemia falciforme; nel 2020 il Nobel alle sue scopritrici, Jennifer Doudna e Emmanuelle Charpentier; e ora, agli sgoccioli del 2023, la prima autorizzazione all’immissione in commercio. Il percorso di CRISPR dalla ricerca di base al letto del paziente è stato rapido, ricco di risultati clinici incoraggianti e successi, ma anche di sfide e dibattiti sul suo utilizzo e le conseguenze che potrebbe avere.
Le due biotech statunitensi cha hanno sviluppato Casgevy, a 8 anni dall’inizio della loro collaborazione, hanno annunciato di aver ottenuto una autorizzazione condizionata all’immissione in commercio con l’indicazione per il trattamento di pazienti di età pari o superiore a 12 anni con diagnosi di anemia falciforme o di beta-talassemia. Più nello specifico, i pazienti con anemia falciforme devono presentare anche crisi vaso-occlusive ricorrenti, presentare un genotipo specifico (βS/βS, βS/β+ o βS/β0) e non avere a disposizione un donatore compatibile per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. La seconda indicazione ottenuta riguarda invece la beta-talassemia trasfusione-dipendente: anche in questo caso il trattamento è destinato ai pazienti per i quali non è disponibile un donatore per il trapianto di midollo. Si stima che nel Regno Unito vi siano circa 2000 pazienti eleggibili per il trattamento.
L’autorizzazione condizionata viene riservata ai farmaci che soddisfano un’esigenza medica insoddisfatta e viene concessa quando i dati clinici non sono ancora completi, oltre a prevedere un rinnovo annuo di fronte a una revisione dei dati aggiornati. Questo implica che la terapia sarà monitorata costantemente per ricavare il maggior numero di dati utili a supportare l’utilizzo futuro di CRISPR in clinica.
CRISPR è arrivata velocemente alle due emoglobinopatie - causate cioè da difetti che colpiscono l’emoglobina, che viene utilizzata dai globuli rossi per trasportare l’ossigeno nel corpo - perché le cellule del sangue sono più facili da raggiungere e modificare in modo permanente rispetto ad altre tipologie di cellule. Casgevy, infatti, prevede l’estrazione delle cellule staminali dal midollo osseo, che vengono corrette in laboratorio tramite Crispr-Cas9 per essere in grado di produrre la forma fetale dell’emoglobina e poi reinfuse nell’organismo del paziente, dove inizieranno a produrre globuli rossi normali nel giro di poche settimane. Non si tratta dell’unica terapia avanzata dedicata al trattamento di queste malattie: infatti, negli Stati Uniti è disponibile commercializza Zynteglo - commercializzata da bluebird bio - una terapia genica autorizzata per la beta-talassemia dipendente da trasfusione, e che è ora in attesa di una decisione da parte della Food and Drug Administration (FDA), che dovrebbe deliberare entro fine anno, sul suo utilizzo anche per l’anemia falciforme. La stessa terapia è stata invece ritirata dal commercio europeo nel 2021, dopo aver ricevuto l’autorizzazione da parte dell’Agenzia Europea per i Medicinali nel 2019 come trattamento per la beta-talassemia, per problemi di sostenibilità economica e di mancato accordo sul prezzo e modalità di rimborso in alcuni Paesi.
La prima approvazione per CRISPR è arrivata, ma gli studi clinici non sono finiti. Durante le sperimentazioni su exagamglogene autotemcel, 28 dei 29 pazienti affetti da anemia falciforme sono stati liberi dalle gravi crisi di dolore caratteristiche della loro malattia per 12 mesi dopo il trattamento, mentre 29 dei 42 pazienti affetti da beta-talassemia trasfusione-dipendenti valutati non hanno avuto bisogno di trasfusioni di globuli rossi per almeno 12 mesi dopo la somministrazione. In totale, 99 pazienti hanno ricevuto il trattamento e gli effetti collaterali del trattamento sono stati simili a quelli associati al trapianto di cellule staminali autologhe (provenienti dalle cellule della persona stessa): ad esempio nausea, affaticamento, febbre e aumento del rischio di infezioni. L'MHRA britannico continuerà a monitorare attentamente la sicurezza e l'efficacia di Casgevy, raccogliendo real-world data e seguendo gli studi di sicurezza post-autorizzazione condotti dal produttore.
Exa-cel è in corso di valutazione anche da parte dell'Agenzia Europea dei Medicinali, dell'Autorità Saudita per gli Alimenti e i Medicinali e della Food and Drug Administration (FDA) statunitense, che dovrebbe esprimere un parere a inizio dicembre 2023.
“C'è grande entusiasmo nella comunità scientifica per questo debutto che è il primo risultato concreto della rivoluzione scientifica innescata da CRISPR”, commenta Anna Meldolesi, giornalista scientifica e autrice del blog CRISPeR Mania e del libro “E l’uomo creò l’uomo” dedicato all’editing genomico, e anche membro del Comitato Scientifico di Osservatorio Terapie Avanzate. “Come c'è stata grande emozione al Summit sull'editing di Londra quando sul palco è salita la paziente simbolo di questa terapia, l'afroamericana Victoria Gray. Ora la sfida sarà cercare di rendere il trattamento economicamente accessibile al maggior numero possibile di persone. Perché, come ha detto Victoria, sarebbe terribile sapere che esiste qualcosa che potrebbe guarirti e non poterla avere”.
Anche se il tema delle sostenibilità delle terapie avanzate è molto attuale, non è ancora noto il prezzo di listino per la terapia basata su CRISPR: come riportato su Endpoint News, “al momento Vertex non ha stabilito un prezzo di listino per Casgevy nel Regno Unito ‘e siamo concentrati sulla collaborazione con le autorità sanitarie per garantire il rimborso e l'accesso ai pazienti idonei il più rapidamente possibile’.” Il primo passo per portare CRISPR in clinica è stato fatto e il Regno Unito è stato il più veloce a compierlo: ora attendiamo le decisioni degli altri enti regolatori, specialmente di quello europeo.
