Due trattamenti sono ora disponibili negli USA per l’emoglobinopatia: uno è basato sulla terapia genica classica, l’altro è il primo basato su CRISPR a ricevere l’approvazione da parte dell’ente
In un momento storico cruciale per le terapie avanzate, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato in contemporanea ben due terapie geniche per l’anemia falciforme: exagamglogene autotemcel (anche nota come exa-cel o CTX001, nome commerciale Casgevy) sviluppata da Vertex Pharmaceuticals e CRISPR Therapeutics - prima approvazione in assoluto di un farmaco basato su CRISPR negli Stati Uniti - e lovotibeglogene autotemcel (lovo-cel, nome commerciale Lyfgenia), terapia genica lentivirale sviluppata da bluebird bio. Entrambe sono state approvate lo scorso 8 dicembre, con indicazione di trattamento per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni che manifestano attacchi dolorosi associati alla malattia. Sono due le opzioni ora a disposizione dei pazienti oltreoceano che rispondono ai requisiti di trattamento.
Le due terapie geniche [ricordiamo che anche CRISPR rientra nella definizione di terapia genica, N.d.R.] hanno delle similitudini, ad esempio entrambe sono prodotte a partire dalle cellule staminali del sangue del paziente e sono somministrate tramite infusioni “one shot”, ma funzionano in modo diverso. Lyfgenia utilizza un vettore lentivirale per fornire copie funzionali di una forma modificata del gene della β-globina nelle cellule staminali del sangue del paziente in modo da indurre la produzione di un sottotipo di emoglobina A. Casgevy, invece, utilizza la tecnologia CRISPR per modificare le cellule staminali del sangue e indurre la produzione di emoglobina fetale. In entrambi i casi, i pazienti devono sottoporsi a condizionamento mieloablativo (chemioterapia ad alte dosi) per eliminare le cellule dal midollo osseo e permettere a quelle corrette di insediarvisi.
PRIMA BETA-TALASSEMIA, ORA ANEMIA FALCIFORME
La biotech bluebird bio aggiunge al suo pacchetto di terapie approvate su suolo americano anche Lyfgenia per l’anemia falciforme, malattia genetica rara del sangue in cui una mutazione fa sì che i globuli rossi sviluppino una forma "a falce". Essendo difettosi possono limitare l'apporto di ossigeno all'organismo e ostruire il flusso sanguigno, provocando forti dolori e crisi vaso-occlusive (VOC). Con la terapia genica lovo-cel, le cellule ematopoietiche del paziente vengono geneticamente modificate per produrre HbAT87Q, un'emoglobina che funziona in modo simile all'emoglobina A, che è la normale emoglobina prodotta nelle persone adulte non affette da malattia. I globuli rossi contenenti HbAT87Q hanno un rischio minore di ammalarsi e di occludere il flusso sanguigno, riducendo le conseguenze cliniche della patologia.
Come descritto nel comunicato stampa pubblicato dalla FDA, la sicurezza e l'efficacia di Lyfgenia si basano sull'analisi dei dati di uno studio clinico multicentrico a braccio singolo, della durata di 24 mesi, condotto su pazienti di età compresa tra i 12 e i 50 anni con diagnosi di anemia falciforme e una storia clinica di VOE. L'efficacia è stata valutata in base alla risoluzione completa delle VOE (VOE-CR) tra 6 e 18 mesi dopo l'infusione di Lyfgenia. Ventotto (88%) dei 32 pazienti hanno raggiunto la VOE-CR durante questo periodo di tempo.
Gli effetti collaterali più comuni comprendono stomatite, bassi livelli di piastrine, globuli bianchi e globuli rossi e neutropenia febbrile (febbre e bassa conta dei globuli bianchi), coerenti con la chemioterapia e la malattia. Nei pazienti trattati con Lyfgenia si sono verificate neoplasie ematologiche e anche nel bugiardino del farmaco è specificato questo rischio. Di conseguenza, i pazienti che ricevono questa terapia devono essere monitorati per tutta la vita.
CRISPR SBARCA ANCHE IN AMERICA
Essere i primi è un onore, ma può comportare anche delle sfide, specialmente se si tratta di vere e proprie rivoluzioni in ambito medico. Dopo il Regno Unito, che ha rotto il ghiaccio delle approvazioni CRISPR solo pochi giorni fa, si fa strada la FDA: Vertex Pharmaceuticals e CRISPR Therapeutics, infatti, hanno ricevuto il via libera alla commercializzazione di Casgevy anche su suolo statunitense.
La terapia a base di CRISPR, in cui le cellule staminali ematopoietiche dei pazienti vengono modificate mediante editing del genoma con la tecnologia Crispr-Cas9 e poi trapiantate nel paziente, ha come obiettivo quello di aumentare la produzione di emoglobina fetale per sopperire al difetto causato dall’anemia falciforme. La sicurezza e l'efficacia di Casgevy sono state valutate in uno studio clinico multicentrico a braccio singolo in corso su pazienti adulti e adolescenti con anemia falciforme. I pazienti avevano una storia di almeno due VOC gravi nei due anni precedenti. L'esito primario di efficacia era l'assenza di episodi di VOC gravi per almeno 12 mesi consecutivi durante il periodo di follow-up di 24 mesi. Un totale di 44 pazienti è stato trattato con Casgevy e, dei 31 pazienti con un tempo di follow-up sufficiente per essere valutabili, 29 (93,5%) hanno raggiunto questo risultato. Nessun paziente ha avuto un fallimento o un rigetto dell'innesto. Gli effetti collaterali più comuni sono stati bassi livelli di piastrine e globuli bianchi, afte, nausea, dolori muscolo-scheletrici, dolori addominali, vomito, neutropenia febbrile (febbre e bassa conta dei globuli bianchi), mal di testa e prurito.
Entrambe le domande di approvazione di Casgevy e Lyfgenia hanno ricevuto le designazioni di Priority Review, Orphan Drug, Fast Track e Regenerative Medicine Advanced Therapy. Stando alle informazioni presenti sul comunicato e sul web, il prezzo è stato fissato a 2,2 milioni di dollari per Casgevy e 3,1 milioni di dollari per Lyfgenia.
Prima di queste autorizzazioni, negli Stati Uniti bluebird bio aveva già ottenuto l'approvazione per Zynteglo, il farmaco “gemello” di Lyfgenia per la beta-talassemia, e per Skysona, terapia genica per il trattamento dell’adrenoleucodistrofia cerebrale. Entrambe sono state ritirate dal mercato europeo per il mancato raggiungimento di accordi finanziari.
A gennaio 2024 la FDA statunitense ha approvato Casgevy per un secondo utilizzo: la terapia prodotta da Vertex e CRISPR Therapeutics è ora disponibile anche per il trattamento della beta talassemia trasfusione dipendente (TDT) nelle persone adulte e bambini di età superiore a 12 anni. Casgevy diventa la prima terapia basata sull'editing genomico per questa rara malattia del sangue. La decisione dell'ente regolatorio era attesa, ma arriva con circa due mesi di anticipo rispetto al termine ultimo per l'intervento dell'agenzia.
